Η νέα εταιρεία Pfizer Inc. (NYSE: PFE) θα παρουσιάσει τα αρχικά κλινικά δεδομένα της Φάσης 1b στο PF-06939926, μια διερευνητική γονιδιακή θεραπεία για την πιθανή θεραπεία της μυϊκής δυστροφίας του Duchenne (DMD) στο 25ο ετήσιο γονικό πρόγραμμα μυϊκής δυστροφίας PPMD) Συνδέσου Συνδιάσκεψη στο Ορλάντο, FL. Πρόκειται για προκαταρκτικά στοιχεία που προέρχονται από μικρό αριθμό συμμετεχόντων σε μια συνεχιζόμενη μελέτη.
Το κύριο τελικό σημείο της τρέχουσας μελέτης Φάσης 1β είναι να εκτιμηθεί η ασφάλεια και η ανεκτικότητα αυτής της ερευνητικής γονιδιακής θεραπείας. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία της κλινικής μελέτης περιλαμβάνουν τη μέτρηση της έκφρασης της κατανομής μινι-δυστροφίνης εντός των μυϊκών ινών με ανοσοφθορισμό και συγκέντρωση με φασματομετρία μάζας υγρής χρωματογραφίας (LCMS). Η Pfizer στοχεύει να εγγραφεί σε περίπου 12 αγόρια με DMD που είναι περιπατητικά και ηλικίας 5 έως 12. Μέχρι σήμερα, 6 συμμετέχοντες στη μελέτη ηλικίας από 6 έως 12 ετών έλαβαν την εφάπαξ ενδοφλέβια δόση PF-06939926 είτε σε γονιδιώματα φορέα 1E14 / χιλιοστόγραμμο (vg / kg) ή 3Ε14 vg / kg, όπως ποσοτικοποιήθηκε με τη χρήση ανάλυσης τίτλου προϊόντος φαρμάκου με αντίστροφη τερματική επαναλαμβανόμενη ποσοτική αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (qPCR).
"Η γονιδιακή θεραπεία για διαταραχές ενός γονιδίου βρίσκεται σε στάδιο ανάπτυξης στην εξέλιξή της και τα αρχικά δεδομένα που έχουμε δει στη μελέτη μας για τη μυϊκή δυστροφία Duchenne μπορεί να αποτελούν παραδείγματα της δυνατότητας αυτής της μεθόδου να αλλάξει τη ζωή των ασθενών", δήλωσε ο Seng Cheng, Ανώτερος Αντιπρόεδρος και Επικεφαλής Επιστημονικός Υπεύθυνος της Μονάδας Ερευνών της Σπάνιας Νόσου της Pfizer. «Προσβλέπουμε στην αξιοποίηση αυτών των αρχικών δεδομένων και στην προώθηση της ανάπτυξης αυτής της θεραπευτικής μεθόδου».
Προκαταρκτικά αποτελέσματα ασφάλειας
Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα ασφάλειας δείχνουν ότι οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που υποπτεύονται ότι σχετίζονται με το PF-06939926 είναι η ναυτία, ο εμετός, η μειωμένη όρεξη, η κόπωση και / ή ο πυρετός, οι οποίες αναφέρθηκαν μέσα σε λίγες ημέρες από τη δοσολόγηση σε 4 από τους 6 συμμετέχοντες στη μελέτη. Τα συμπτώματα ναυτίας και εμέτου διαχειρίστηκαν με από του στόματος αντιεμετικά για 3 από τους συμμετέχοντες, αλλά ένας νοσηλευόταν για 2 ημέρες για ενδοφλέβια αντιεμετικά και ρευστά αντικατάστασης. Σε όλες τις περιπτώσεις, τα συμπτώματα εμετού και πυρετού επιλύθηκαν εντός 2 έως 5 ημερών και τα άλλα συμπτώματα επιλύθηκαν εντός 1 έως 3 εβδομάδων.
Όπως αναμενόταν, οι ανοσοαποκρίσεις εμφανίστηκαν σε όλους τους συμμετέχοντες και διέφεραν στην εξειδίκευση και το μέγεθος, όπως μετρήθηκε από τα επίπεδα εξουδετερωτικών αντισωμάτων και τις αποκρίσεις των Τ-κυττάρων σε ανοσοαπορροφητικό σημείο συνδεδεμένο με ένζυμο (ELISPOT). Ωστόσο, ένας από τους 6 συμμετέχοντες ανέπτυξε μια ταχεία απόκριση αντισωμάτων με ενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος που σχετίζεται με οξεία βλάβη νεφρών, αιμόλυση και μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων. Αυτός ο συμμετέχων γινόταν αμέσως δεκτός σε μονάδα παιδιατρικής εντατικής θεραπείας και έλαβε διαλείπουσα αιμοκάθαρση, καθώς και 2 ενδοφλέβιες δόσεις αναστολέα συμπληρώματος. Απελευθερώθηκε από το νοσοκομείο μετά από 11 ημέρες και η νεφρική λειτουργία του επανήλθε στο φυσιολογικό εντός 15 ημερών. Κανένας από τους άλλους συμμετέχοντες σε δόσεις δεν είχε κλινικά συμβάντα που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα. Ανεξάρτητα από αυτό, σύμφωνα με τον αρχικό σχεδιασμό της μελέτης, δεν θα δοσολογούνται άλλοι συμμετέχοντες μέχρις ότου η ειδική επιπρόσθετη παρακολούθηση της ασφάλειας, η οποία έχει εγκριθεί από την επιτροπή παρακολούθησης εξωτερικών δεδομένων, έχει λάβει όλες τις κατάλληλες εγκρίσεις στις εγκαταστάσεις κλινικών ερευνών.
Προκαταρκτικά αποτελέσματα δευτερογενών και διερευνητικών τελικών σημείων
Προκαταρκτικά αποτελέσματα από ανοικτές μυϊκές βιοψίες των δικεφάλων που ελήφθησαν 2 μήνες μετά τη δοσολόγηση δείχνουν ανιχνεύσιμα σήματα ανοσοφθορισμού μίνι-δυστροφίνης με μέσο όρο 38% θετικών ινών που λήφθηκαν από συμμετέχοντες που έλαβαν PF-06939926 σε 1Ε14 νg / kg και μέσο 69% θετικές ίνες από τους συμμετέχοντες που έλαβαν PF-06939926 σε τιμή 3E14 vg / kg.
Οι συγκεντρώσεις δυστροφίνης σε υγιείς ή «κανονικούς» μύες ή μυς χωρίς γνωστή ασθένεια ποικίλλουν ευρέως μεταξύ των δειγμάτων και των ατόμων και δεν υπάρχει σήμερα κανένα βιομηχανικό πρότυπο για τον ορισμό ενός "φυσιολογικού" εύρους ή κατωφλίου. Ιστορικά, η συγκέντρωση δυστροφίνης μετρήθηκε με κηλίδωση Western. Ωστόσο, λόγω των περιορισμών αυτής της μεθοδολογίας, η Pfizer αξιοποίησε την εσωτερική εμπειρογνωμοσύνη της στην ποσοτικοποίηση της πρωτεΐνης φασματομετρίας μάζας με ανοσολογική συγγένεια και ανέπτυξε μια ιδιόκτητη δοκιμασία για τη μέτρηση της συγκέντρωσης δυστροφίνης με ένα ευρύ δυναμικό εύρος και χαμηλή μεταβλητότητα. Με τη χρήση αυτής της ανάλυσης LCMS που αξιολογήθηκε από το FDA, οι «κανονικές» συγκεντρώσεις της δυστροφίνης βασίστηκαν σε συγκεντρωμένες βιοψίες σκελετικών μυών από 20 παιδιατρικά δείγματα, που είχαν ως αποτέλεσμα μέση συγκέντρωση μόλις κάτω από 3.000 fmol / mg πρωτεΐνης, ενώ τα επίπεδα στα μεμονωμένα δείγματα διέφεραν από σημαίνει περίπου 50 έως 150%. Στην τρέχουσα μελέτη Φάσης 1b, οι συγκεντρώσεις μινι-δυστροφίνης 2 μήνες μετά τη δοσολόγηση για όλους τους 6 συμμετέχοντες στη μελέτη DMD έδειξαν μια περιοχή 300-1800 fmol / mg πρωτεΐνης ή 10-60% της "φυσιολογικής". Το μέσο επίπεδο έκφρασης της μινι-δυστροφίνης ήταν 23,6% για τους συμμετέχοντες που έλαβαν PF-06939926 σε 1Ε14 vg / kg και 29,5% για αυτούς που έλαβαν 3E14 vg / kg.
Παρόλο που οι λειτουργικές αξιολογήσεις θεωρούνται διερευνητικές, λόγω του μικρού αριθμού προγραμματισμένων συμμετεχόντων στη μελέτη και του κινδύνου μεροληψίας σε μια ανοιχτή μελέτη, είναι διαθέσιμα προκαταρκτικά αποτελέσματα για την εκτίμηση περισυλλογής NorthStar (NSAA) για τους μόνο 2 συμμετέχοντες με τουλάχιστον 1 έτος της παρακολούθησης, και οι δύο από τους οποίους έλαβαν PF-06939926 στο 1E14 vg / kg. Αυτοί οι συμμετέχοντες, οι οποίοι ήταν 7 και 8 ετών μετά την έναρξη της μελέτης με τις συνολικές βαθμολογίες NSAA βάσης 24 και 25 αντίστοιχα, εμφάνισαν μέσες αυξήσεις κατά 4,5 μονάδες στο χρονικό σημείο των 12 μηνών. Ενώ οι βαθμολογίες NSAA της φυσικής ιστορίας της αρχικής ιστορίας είναι μεταβλητές, οι γενικές βαθμολογίες είναι σταθερές ή μειώνονται σε ασθενείς με DMD της ίδιας ηλικίας με αυτούς τους συμμετέχοντες, με τον ρυθμό εξέλιξης που σχετίζεται με την ηλικία και τη λειτουργία της βασικής γραμμής (UK NSAA / cTAP, Muntoni κ.ά., PLoS ONE , πατήστε).
Καθώς η Pfizer συνεχίζει να συλλέγει δεδομένα από αυτή τη συνεχιζόμενη ανοιχτή μελέτη σε αγόρια με DMD, βρίσκεται επίσης στα στάδια σχεδιασμού για μια παγκόσμια, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3. Η μελέτη αυτή αναμένεται να ξεκινήσει το πρώτο εξάμηνο του 2020 με διαδικασίες παραγωγής σε εμπορική κλίμακα, χρησιμοποιώντας πολλαπλούς βιοαντιδραστήρες των 2000 λίτρων. Η αναμενόμενη μελέτη Φάσης 3 σκοπεύει να αξιοποιήσει τις γνώσεις της τρέχουσας μελέτης Φάσης 1b, προκειμένου να ενημερώσει τις αποφάσεις της Pfizer σχετικά με τη βέλτιστη δόση, τον προσδιορισμό, τη μέθοδο χορήγησης, τα ταυτόχρονα φάρμακα, την επιλογή των συμμετεχόντων και την παρακολούθηση της ασφάλειας.
"Ο αναδυόμενος τομέας της γονιδιακής θεραπείας έχει συνεργασία στον πυρήνα της καθώς οι ασθενείς, οι επιστήμονες, οι κλινικοί γιατροί, οι ρυθμιστικές αρχές και οι πληρωτές πρέπει όλοι να συναντηθούν για να μοιραστούν τις εμπειρίες τους», δήλωσε η Debra Miller, CEO και ιδρυτής της CureDuchenne. "Χωρίς αυτή τη συνεργασία, δεν θα είχαμε κάνει την πρόοδο στην κατανόηση της επιστήμης από την κοινότητά μας ότι είμαστε υπερήφανοι που παρουσιάζονται σήμερα".
Το PPMD Connect Conference είναι μια συνάντηση που συγκεντρώνει οικογένειες, φροντιστές, γιατρούς, ερευνητές, συνεργάτες της βιομηχανίας και εκείνους που ζουν με DMD για να συζητήσουν τις πρόσφατες μελέτες και ευκαιρίες στην έρευνα DMD, καθώς και τις προτεραιότητες της υγειονομικής περίθαλψης που επηρεάζουν την κοινότητα DMD.
Σχετικά με το PF-06939926
Το DMD προκαλείται από την απουσία δυστροφίνης, μιας πρωτεΐνης που βοηθάει να διατηρούνται τα μυϊκά κύτταρα άθικτα. Απουσία δυστροφίνης, τα μυϊκά κύτταρα επιδεινώνονται. Το ΡΡ-06939926 είναι ένα δοκιμαστικό, ανασυνδυασμένο καψίδιο ανινο-συσχετιζόμενου ιού ορότυπου 9 (ΑΑν9) που φέρει μια συντομευμένη έκφραση του γονιδίου ανθρώπινης δυστροφίνης (μίνι-δυστροφίνη) υπό τον έλεγχο ενός ανθρώπινου μυϊκού-ειδικού προαγωγέα. Το καψίδιο AAV9 επιλέχθηκε ως μηχανισμός χορήγησης λόγω της δυνατότητας του να στοχεύει μυϊκό ιστό. Η Pfizer ξεκίνησε τη μελέτη πολλαπλών κεντρικών, ανοιχτών, μη τυχαιοποιημένων, αύξων δόσεων φάσης 1b με μία ενδοφλέβια έγχυση PF-06939926 το 2018. Σκοπός της μελέτης είναι να εκτιμηθεί η ασφάλεια και η ανεκτικότητα αυτής της ερευνητικής γονιδιακής θεραπείας. Άλλοι στόχοι της κλινικής μελέτης περιλαμβάνουν τη μέτρηση της έκφρασης και της κατανομής της δυστροφίνης, καθώς και εκτιμήσεις της μυϊκής ισχύος, της ποιότητας και της λειτουργίας.
Σχετικά με τη μυϊκή δυστροφία Duchenne
Η μυϊκή δυστροφία Duchenne (DMD) είναι μια σοβαρή γενετική ασθένεια που χαρακτηρίζεται από προοδευτικό εκφυλισμό και αδυναμία των μυών. Τα συμπτώματα εμφανίζονται συνήθως στην πρώιμη παιδική ηλικία μεταξύ των ηλικιών 3 και 5. Η ασθένεια επηρεάζει κυρίως τα αγόρια. Η μυϊκή αδυναμία μπορεί να ξεκινήσει ήδη από την ηλικία των 3 ετών, επηρεάζοντας πρώτα τους μύες των ισχίων, της πυελικής περιοχής, των μηρών και των ώμων και αργότερα των σκελετικών μυών στους βραχίονες, τα πόδια και τον κορμό. Από τους πρώτους εφήβους, οι ασθενείς συνήθως χάνουν την ικανότητά τους να περπατούν και οι καρδιακοί και αναπνευστικοί μύες επηρεάζονται επίσης, τελικά οδηγώντας σε πρόωρο θάνατο. Το DMD είναι η πιο συνηθισμένη μορφή μυϊκής δυστροφίας παγκοσμίως με συχνότητα 1 σε κάθε 3500 έως 5000 ζωντανές αρσενικές γεννήσεις.